Les anti-programmed cell death 1 (anti-PD-1) sont actuellement utilisés pour de nombreux types de cancer, et leur profil d’innocuité est dominé par les événements indésirables liés à l’immunité (ei-li). La description de leur tolérance dans les études cliniques actuelles contient la fréquence et la gravité de chaque événement indésirable individuellement, mais ne tient pas compte de l’effet cumulatif des toxicités. Le but de cette étude est d’évaluer les toxicités cumulées des patients traités par anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

La toxicité multiple (multitox) a été définie comme la survenue chez un même patient de plus de 2 événements indésirables liés à l’immunité de grade supérieur ou égal à 2, selon la CTCAE v4,03. Les données analysées proviennent du registre REISAMIC qui enregistre prospectivement les données de pharmacovigilance de tous les patients traités par anti-PD-1 ou anti-PD-L1 donné comme traitement standard sur la période janvier 2015 à décembre 2017 à Gustave Roussy, Villejuif, France.

Parmi les six cent quarante-trois patients (pts) inclus dans REISAMIC, cinquante-huit (9 %) patients présentaient une multitox après le début du traitement anti-PD-1. Les patients ayant un multitox avaient un âge moyen de 62,7 ans et 54 % des patients étaient des femmes. L’indication de l’anti-PD-1 était le mélanome (n=49), le cancer du poumon non à petites cellules (n=7), autre types de tumeur (n=2). Les patients recevaient l’anti-PD-1 pembrolizumab (n=38) ou nivolumab (n=14). La durée totale d’exposition au traitement anti-PD-1 était de 31,3 [15,1–54,0] semaines.

Le premier ei-li et le second ei-li se sont produits dans un délai médian de 8 et 18 semaines après la première administration de l’anti-PD-1, respectivement. Le nombre moyen d’ei-li par patient était de 2,43 [2–5]. La distribution de l’organe affecté par le premier ei-li était cutanée (n=42 pts), suivi de la thyroïde (20 pts), gastro-intestinal (14 pts), pancréas (11 pts), foie (10 pts), rhumatologique (8 pts), rein (3), ophtalmique (2 pts) ou pulmonaire (1 pt).

Vingt-huit (48 %) pts ont dû arrêter l’anti-PD-1 pour cause de toxicité et quatorze (24 %) pour une maladie tumorale progressive. Sept patients (12 %) ont arrêté leur traitement anti-PD-1 en situation de réponse complète oncologique. Les symptômes relatifs à l’ei-li ont disparu spontanément chez 30 patients. Vingt-deux pts ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 6 patients ont reçu un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur par inhibiteurs du TNF alpha (n=3 pts), méthotrexate (n=2 pts) ou hydroxychloroquine (n=1 pt).

Au cours du suivi des patients ayant eu une multitox, dix-sept décès sont survenus dont un en lien avec le traitement anti-PD-1. Le taux de réponse global anti tumorale était de 67 % et la durée moyenne de réponse était de 16 mois [1,3–30] au cours de la période de suivi de 517jours [IQR 98-945].

La toxicité multiple liée à l’immunité est un événement survenant chez 9 % des patients traités par anti-PD-1. La multi-toxicité pourrait être considérée comme un nouveau marqueur pour évaluer la tolérance des anti-PD-1.